acompanhante EMC
Natureza (2023) Citar este artigo
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Os canais iônicos dependentes de voltagem (VGICs) compreendem múltiplas unidades estruturais cuja montagem é necessária para o funcionamento1,2. Há uma compreensão estrutural escassa de como as subunidades VGIC se montam e se as proteínas acompanhantes são necessárias. Os canais de cálcio ativados por alta voltagem (CaVs)3,4 são VGICs multi-subunidades paradigmáticos cuja função e tráfego são fortemente moldados por interações entre CaV1 ou CaV2 CaVα13 formadores de poros e CaVβ5 auxiliar e subunidades CaVα2δ6,7. Aqui, apresentamos estruturas crio-EM de cérebro humano e CaV1.2 cardíaco ligado a CaVβ3 a uma chaperona, o complexo proteico da membrana do retículo endoplasmático (EMC)8,9 e do canal montado CaV1.2/CaVβ3/CaVα2δ-1 . Estes fornecem uma visão de um complexo EMC:client e definem sites EMC, as docas TM e Cyto, cuja interação com o canal cliente causa a extração parcial de uma subunidade de poro e abre o site de interação CaVα2δ. As estruturas identificam o local de ligação do CaVα2δ para medicamentos gabapentinoides antidor e ansiolíticos6, mostram que as interações dos canais EMC e CaVα2δ são mutuamente exclusivas e indicam que a transferência de EMC para CaVα2δ envolve uma etapa dependente de íon divalente e ordenação do elemento CaV1.2. A interrupção do complexo EMC:CaV compromete a função CaV, sugerindo que o EMC atua como um canal holdase que facilita a montagem do canal. Juntas, as estruturas revelam um intermediário de montagem CaV e locais de ligação do cliente EMC, com implicações potencialmente de leitura ampla para a biogênese de VGICs e outras proteínas de membrana.
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Fayal Abderemane Ali
Endereço atual: Departamento de Fisiologia, Escola de Medicina David Geffen da UCLA, Los Angeles, Califórnia, EUA
Instituto de Pesquisa Cardiovascular, Universidade da Califórnia, São Francisco, Califórnia, EUA
Zhou Chen, Abhisek Mondal, Fayal Abderemane Ali, Seil Jang, Sangeeta Niranjan, Balyn W. Zaro e Daniel L. Minor Jr.
Departamento de Química Farmacêutica, Universidade da Califórnia, San Francisco, Califórnia, EUA
José L. Montaño & Balyn W. Zaro
Departamentos de Bioquímica e Biofísica e Farmacologia Celular e Molecular, Universidade da Califórnia, São Francisco, Califórnia, EUA
Daniel L. Menor Jr.
California Institute for Quantitative Biomedical Research, Universidade da Califórnia, São Francisco, Califórnia, EUA
Daniel L. Menor Jr.
Kavli Institute for Fundamental Neuroscience, University of California, San Francisco, Califórnia, EUA
Daniel L. Menor Jr.
Divisão de Biofísica Molecular e Bioimagem Integrada, Lawrence Berkeley National Laboratory, Berkeley, Califórnia, EUA
Daniel L. Menor Jr.
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